细胞增殖调控因素有哪些?各调控因素在细胞周期中有哪些作用?
题目
细胞增殖调控因素有哪些?各调控因素在细胞周期中有哪些作用?
答案
调控细胞周期的因子包括Cyclin,CDK激酶,CDK抑制因子,生长因子,癌基因与抑癌基因编码产物等
环境因子:离子辐射,化学物质作用,病毒感染,温度变化,PH变化
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2.3 Regulation Mechanism of Cell Cycle
》Cyclin-CDK--调控细胞周期的引擎:不同的周期蛋白与不同的CDK结合,构成不同的Cyclin- CDK ;不同的Cyclin- CDK在不同的时相表现活性,影响不同的下游事件.
2.3.1 G1 /S的转化
》G1期,在生长因子的刺激下,cyclin D表达,并与CDK4、CDK6结合,使下游的蛋白质如Rb磷酸化,Rb释放出转录因子E2F,促进许多基因的转录,如编码cyclinE、A和CDK1的基因.
》G1-S期,cyclinE与CDK2结合,促进细胞通过R点进入S期CyclinE的抗体能使细胞停滞于G1期.
-CylinE-CDK2与p107和E2F结合成复合物,激酶可以催化p107磷酸化,使之失去对E2F的一直作用,从而促进G1/S转化和DNA复制相关的基因转录;
- CylinE-CDK2激酶直接参与中心体复制的起始调控.
2.3.2 S期,DNA当且仅当复制一次
S期主要的CDK激酶为CyclinA-CDK2,它的活化为DNA复制所必需.抗CyclinA抗体注射到细胞中可抑制DNA合成.
-使DNA复制因子RF-A磷酸化,使其活性增强;
-也可以与p107和E2F结合成复合物,进而影响其功能.
基本机理:
》真核细胞复制起始点为是ARS(自主复制序列).在整过细胞周期中,复制起始点上结合有起始识别复合体(Origin recognition complex, ORC),其作用就象一个停泊点,供其它调节因子停靠.
》CDC6是其中的一个调节因子,在G1期CDC6含量提高,CDC6结合在ORC上,在ATP供能下,促进6个亚单位构成的Mcm复合体和其他一些蛋白结合到ORC上,形成前复制复合体(pre-replicative complex,pre-RC),Mcm实际上就是DNA解旋酶(helicase).
》S-CDK触发pre-RC的启动,同时阻止了DNA再次进行复制,因为S-CDK将CDC6磷酸化,使其脱离ORC,磷酸化的CDC6随后被SCF参与的泛素化途径降解;
》S-CDK还可以将某些Mcm磷酸化,使其被输出细胞核.其它一些CDK也参与阻止pre-RC的再次形成,从而保证了DNA的复制当且仅当一次.
》Mcm被认为是“DNA复制执照因子”,在M期核膜破裂时与染色质接触,结合;经G1进入S期,随着DNA的复制”执照“在核内减弱并消失;到达G2期细胞核不再含有“执照”,故DNA复制不能再起始.
2.3.3 G2/M期转化
G2/M期的转化和CDK1-cyclinB激酶密切相关.
CDK1-cyclinB激酶,即MPF=p34cdc2(或p34cdc28)+clyclin B.
》cdc2蛋白在细胞周期中含量稳定,而CyclinB的含量呈周期性变化,故CDK1-cyclinB激酶活性呈周期性变化,在G2期晚期阶段达到最大值并持续到M期的中期阶段.
CDK1-cyclinB激酶使底物蛋白磷酸化,从而启动细胞从G2期进入M期的相关事件:如
-如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩;
-核纤层蛋白磷酸化使核膜解体;
-p60c-src磷酸化,使细胞骨架重排(纺锤体装配);
-核仁蛋白磷酸化,核仁解体.
CDK1-CyclinB的激活
CDK1和CyclinB形成复合物(G2期)只是CDK激活的条件之一,它的活性还受到其他几种酶的调节:
-wee1将cdc2的Thr14和Tyr15磷酸化 ,抑制其活性;CDK活化激酶(CDK1 activating kinase ,CAK)将cdc2的Thr161磷酸化,这种磷酸化能最大激活其活性.但只要Tyr15处于磷酸化状态,其活性就被抑制.此时,这种没有活性的CDK1-CyclinB复合物即为 pre-MPF.
-M期,磷酸酶Cdc25使cdc2的Thr14和Tyr15去磷酸化,复合物激活.
-这种机制保证了CDK-cyclin能够不断积累,然后在需要的时候突然释放
2.3.4 M期由中期向后期转化
》在中期当MPF活性达到最高时,激活后期促进因子(anaphase promoting complex APC ),APC介导cyclinA、CyclinB通过“泛素化途径(ubiquitination pathway)”选择性地被降解,CDK1活性丧失,在前期被CDK1磷酸化的蛋白质去磷酸化;
》同时,APC还介导后期抑制因子Anaphase Inhibitors(维持姐妹染色单体粘连, 抑制后期启动)的降解,促使细胞周期由中期向后期转化.
泛素化途径的蛋白质降解过程
泛素(ubiquitin,Ub)由76个氨基酸组成,高度保守,普遍存在于真核细胞,故名泛素.共价结合泛素的蛋白质能被蛋白酶体识别和降解,这是细胞内短寿命蛋白和一些异常蛋白降解的普遍途径.
》M-Cyclin的N端有一段序列与其降解有关,称破坏框(destruction box).
过程:
1、在ATP供能的情况下,Ub的C端和E1(泛素激活酶)的cys残基形成硫酯键而共价结合,形成E1-Ub复合物,Ub被激活;
2、E1-Ub复合体将Ub转移到E2(泛素结合酶)的Cys残基;
3、E2在E3(泛素连接酶)共同作用下,将Ub转移到靶蛋白的Lys残基,其他Ub分子相继与前一个Ub分子的Lys残基相连,形成一个多聚泛素链(即泛素化);
4、泛素化的靶蛋白被蛋白酶体(proteosome)降解,Ub解聚为单体以重新利用.
》E3(泛素连接酶)通常是一种复合物,由多亚基构成.参与细胞周期调控的E3至少有两类:
-APC(至少由八个亚基构成),负责将Ub连接到M期Cyclin(A、B)上,促使中期向后期转化;
-SCF(skp1-cullin-F-box protein,三个蛋白构成的复合体)负责将Ub连接到G1/S期Cyclin(如CyclingD、E,使之在S期降解)和某些CKI上.
》纺锤体检验点(Spindle assembly Checkpoint)的机制:
-动粒上装配有Cdc20 和Mad2蛋白.Cdc20是APC的正调控因子;Mad2和Cdc20结合能抑制Cdc20的活性;当动粒微管没有捕获全部动粒时,就无法激活APC(中期不能向后期转化);
-动粒全部被动粒微管捕获后,Mad2从动粒上消失,对Cdc20的抑制解除,促使APC活化降解Mcyclin.
瑞典皇家科学院10月6日宣布,将2004年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯,以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解.
2.3.5 细胞周期运转的负调控
》细胞至少可通过两种不同机制阻遏细胞周期的运转:
1、周期调控系统组分停止合成:如G0细胞,大部分Cyclin和Cdk都消失,这在多细胞生物尤其明显.
2、CDK抑制物(CDK inhibitor, CDKI或CKI),阻止Cyclin-Cdk复合物的装配或活性;
举一反三
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