简述甲基化抑制基因转录的机理?

题目

简述甲基化抑制基因转录的机理?

答案

在特异性表达某些基因的组织中,活化基因附近mCpG较非表达组织中明显降低至30％左右.同时,有Hl的压缩状态核小体中含有哺乳动物细胞核DNA中80％的甲基化CpG.因此认为基因表达与CG甲基化程度呈负相关.
C的甲基化可能加强阻遏蛋白或降低激活蛋白与DNA的结合,或因mCpG的甲基伸入DNA双螺旋结构的大沟,影响DNA与结合蛋白的相互作用；
也可能由于C的甲基化使DNA双螺旋大沟中过分拥挤从而改变了DNA不同构象间的平衡,更多地由B-DNA变为其他(如Z-DNA)构象以扩展大沟内的空间,影响了DNA结合蛋白对相应专一序列的结合.
由于Z-DNA结构收缩,螺旋加深,使许多蛋白质因子赖以结合的元件收缩入大沟而不利于基因转录的起始.
用序列相同但甲基化水平不同的DNA为材料进行实验,发现甲基的引入不利于模板与RNA聚合酶的结合,降低了其体外转录活性.
DNA甲基化对转录的抑制主要决定于甲基化CpG的密度和启动子强度两个因素：
启动子附近甲基化CpG的密度是阻遏作用的主要决定因素.
弱的启动子可被散布的甲基化CpG完全阻遏,若外加增强子使启动子强化,则在同样程度的甲基化影响下转录可以恢复；
如果甲基化CpG位点进一步增加,转录就会完全停止.
阻遏的严重程度与甲基化CpG区对MeCP1（methylCpG-bindingprotein1）的亲和力成正比.
可见在转录的充分激活和完全阻遏之间的调节开关决定于甲基化CpG密度和启动子强度的平衡.